Das Institut wurde 1946 bei der Neugründung der Johannes Gutenberg-Universität als Institut für Völkerkunde begründet. Von 1947 bis 1956 wurde es von Adolf Friedrich geleitet; Friedrichs Assistentin war Erika Sulzmann. Sie führte von 1951 bis 1954 eine der ersten deutschen ethnologischen Forschungsreisen nach dem Zweiten Weltkrieg durch und forschte bei den Ekonda und Bolia in Belgisch-Kongo (heute Dem. Rep. Kongo). Sie baute die Bibliothek und die ethnografische Studiensammlung auf und sorgte während der vielen personellen Wechsel in den folgenden Jahren für die Kontinuität der Afrikaforschung am Institut. Nach dem Tod von Friedrich 1956 übernahm Wilhelm Emil Mühlmann 1957 die Leitung des Instituts, der schon seit 1950 am Institut eine Außerplanmäßige Professur („Diätendozentur“) für Soziologie und Völkerpsychologie inne hatte.
Mühlmann verließ das Institut 1960, um einen Ruf in Heidelberg anzunehmen. Sein Nachfolger wurde Karl Jettmar, dessen regionaler Schwerpunkt in Asien lag. Nur drei Jahre später folgte er Mühlmann 1964 nach Heidelberg. Erst danach entwickelte sich in Mainz die Afrikaforschung zum Schwerpunkt. Zunächst wurde Eike Haberland Leiter des Instituts, übernahm aber 1968 eine Professur für Kultur- und Völkerkunde an der Universität Frankfurt am Main, verbunden mit der Leitung des Frobenius-Instituts. Im Jahr 1969 erhielt dann Ernst Wilhelm Müller, der als Student an der Kongo-Expedition von Erika Sulzmann teilgenommen und später bei Mühlmann in Heidelberg habilitiert hatte, einen Ruf nach Mainz und wurde Institutsleiter. Im selben Jahr wurde der „Lehrstuhl für vergleichende Kulturwissenschaft“ an der Mainzer Universität in eine „Professur für Kultur und Gesellschaft Afrikas“ umgewandelt und am Institut für Ethnologie angesiedelt. Seit 1974 wurde diese Professur vom Soziologen Gerhard Grohs besetzt, der die von Mühlmann begründete soziologische Orientierung ausbaute. Nach der Emeritierung von Grohs wurde Thomas Bierschenk 1997 auf diese Professur berufen, nun in „Professur für Kulturen und Gesellschaften Afrikas“ umbenannt.
Seit der Berufung Müllers hieß das Institut „Institut für Ethnologie“, ab 1975 dann „Institut für Ethnologie und Afrikastudien“, um der Präsenz eines zweiten Fachs am Institut, der Afrikanistik (ehemals Afrikanische Philologie), auch im Institutsnamen Rechnung zu tragen. 1984 wurde das Institut erneut um eine Professur erweitert, auf die Ivo Strecker berufen wurde. 1987 trat Karl-Heinz Kohl die Nachfolge Müllers an. Als er im Jahr 1996 an das Institut für Historische Ethnologie und das Frobenius-Institut in Frankfurt wechselte, war die Stelle einige Jahre vertretungsweise besetzt, bis Carola Lentz 2002 seine Nachfolge in Mainz antrat. Sie hatte diese Professur für Ethnologie bis zu ihrer Pensionierung 2019 inne; danach wurde die Stelle in eine Juniorprofessur für Ethnologie mit dem Schwerpunkt „Politische Ethnologie“ (Tenure Track) verwandelt, auf die im Jahr 2021 Franziska Fay berufen wurde.
Die Stelle von Ivo Strecker wurde nach seiner Pensionierung in eine Professur für „Ethnologie und populäre Kultur Afrikas“ umgewandelt, die Matthias Krings seit 2005 innehat. Im Jahr 2016 wurde Heike Drotbohm auf eine Heisenberg-Professur für Ethnologie mit dem Schwerpunkt „Afrikanische Diaspora und Transnationalismus“ berufen und trat 2019 mit der Pensionierung von Thomas Bierschenk dessen Nachfolge an. Die im Jahr 2017 neu geschaffene Professur für Ethnologie mit Schwerpunkt „Ästhetik“ wurde mit Markus Verne besetzt.